Né en Roumanie, Radu Mihaileanu fuit son pays en 1980 durant la dictature de Ceaușescu pour se réfugier en France.
À Paris, il étudie le cinéma à l’IDHEC, puis exerce le métier d’assistant réalisateur, notamment auprès de Marco Ferreri.

En 1993, sort Trahir, son premier long métrage en tant que réalisateur et scénariste. Le film obtient plusieurs prix dans les festivals. Train de vie, son deuxième long métrage, connaît un succès international. Nommé aux Césars, il est également récompensé lors d’événements majeurs, comme la Mostra de Venise en 1998 et le Festival de Sundance, où il reçoit le Prix du Public.

Après une rencontre avec des immigrés éthiopiens en Israël, il réalise, co-écrit et coproduit en 2005 Va, vis et deviens, récompensé par le César du meilleur scénario original après avoir reçu plusieurs prix lors de la Berlinale 2005.

En 2009, il réalise, co-écrit et coproduit Le Concert. Le film attire près de 2 millions de spectateurs en France et devient un succès mondial, avec une nomination aux Golden Globes. Deux ans plus tard, il signe la réalisation, la co-écriture et la coproduction de La Source des femmes, sélection officielle au Festival de Cannes 2011.

En 2013, il initie, co-écrit et produit Caricaturistes – Fantassins de la Démocratie, un documentaire sur 12 caricaturistes du monde entier. Le film est nommé aux Césars 2015 dans la catégorie Meilleur Film Documentaire.